En 1999 el bahiense dio el gran salto al ser seleccionado por San Antonio Spurs en el draft de la NBA. Debutó en la mejor liga del mundo en 2002 y en 16 exitosas temporadas, Ginóbili capturó cuatro campeonatos de la NBA.
Manu es uno de los siete jugadores en la historia de la NBA que jugó toda su carrera con un mismo equipo, con los que disputó más de mil partidos. Asimismo, jugó más de 200 partidos en los playoff de la NBA, marca alcanzada solamente por nueve basquetbolistas; es el tercer máximo anotador de triples en la historia de los playoffs, solo superado por Ray Allen y LeBron James; y el jugador con más robos en la historia de San Antonio Spurs.
Ginóbili jugó para la selección nacional entre 1998 y 2016, formó parte de la Generación Dorada logrando la medalla de oro en los Juegos Olímpicos Atenas 2004, una medalla de plata en el Campeonato Mundial de Indianápolis 2002 y una medalla de bronce en los Juegos Olímpicos Beijing 2008. En Londres 2012 obtuvo un cuarto puesto y en su última función con la camiseta celeste y blanca, en Río 2016, finalizó octavo.
Respetado y elogiado por sus compañeros, rivales, entrenadores y fanáticos, Manu Ginóbili es uno de los dos jugadores en la historia, junto con Bill Bradley, en ganar un título de la EuroLiga, un campeonato de la NBA y una medalla de oro olímpica.
A 14 años de la histórica victoria de la Argentina ante Estados Unidos, en la semifinal de Atenas 2004, en la que la selección de Rubén Magnano alcanzó el Olimpo, Emanuel Ginóbili le dice adiós al básquet profesional.